亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族性帕金森氏症性脑病

椟中会之珠（Pearls）：

1、亚羧酸四氢胡萝卜素还原酵素（MTHFR）缺失是哮喘适度帕金森氏患病症的罕见患病征；

2、找到白蛋白的单式酪氨酸（homocysteine）颇高水平急剧急剧下降提高治疗MTHFR缺失的或许适度；

3、针对MTHFR缺失的等位基因检测有助于本患病症与其它的单式酪氨酸再继续羧酸化缺失无关患病因的检验。

椟匮待开（Oy-sters）：

大致相同的MTHFR等位基因型式致使的临床表观式和生存率并非完全一致。

亚羧酸四氢胡萝卜素还原酵素（MTHFR）缺失是一种罕见的常常染色体隐适度遗传患病，包含在的单式酪氨酸再继续羧酸化无关患病因范畴。MTHFR不可逆地催化反应5,10-亚羧酸四氢胡萝卜素转化成5-亚羧酸四氢胡萝卜素。

MTHFR等位基因变异和的单式酪氨酸急剧急剧下降除了与易栓患病症无关均，有少数MTHFR等位基因变异患病患病症还被找到描述（为其他特征），均展现为大脑组织系统缺失。这些缺失包含受精延迟、哮喘颇高烧、进自为适度大脑组织功能退化、中会枢适度新陈激素衰竭，最终致使送医。这一酵素缺失致使哮喘遭遇机制已为不具体。

意大利人类学家Francesco Salvatore等在近期的Neurology周报Pearls ＆ Oy-sters栏目上美联社了一个家系，包含3名患病患病症（2名侄兄妹和1名姨表侄），本患病为层面不等的大脑组织系统患病腹泻，总体据悉MTHFR缺失。

找到血、大肠的单式酪氨酸颇高水平急剧急剧下降确定了可自为适度治疗，并经由对其中会2名患病患病症进自为等位基因测序最终确诊。尽管患病患病症具备大致相同的MTHFR等位基因甲基化，但是其临床特征和哮喘适度帕金森氏患病症起患病成年区别很大。

流感的资讯（家系左图见左图1）：

三名患病患病症父女儿均非近侄婚配，哺乳期及产期无异常常暴力事件。P1母侄和P2、P3的母侄为同卵**。三名患病患病症均在出生后早期即用到吸吮尾段、关节韧适度低、小背、嗜睡等本患病。

P2成年最长，1同月龄时曾男婴颇高血压首次求医，稍迟进展为难治适度全面适度哮喘。脑组织MRI标示出大脑组织萎缩合并侧脑组织室及蛛网膜下凸中会度扩张、额底部脑组织沟回异常常。其大脑组织系统功能不断紧张，迅速进展至嗜睡和昏睡，最终因新陈激素衰竭在7同月龄被害。

P1和P3分别在18同月龄和10同月龄因男婴颇高血压求医。EEG标示出同时典型式总体失律，特征为无序的紧接著极颇高幅慢波，随机用到非同步多南村适度棘尖波。或许因反复细菌接种，P1对ACTH均科手术自由基差；去掉降回呋喃和埃罗三嗪均科手术2同月后颇高烧部分控制；随后因颇高烧频率再继续度提高去掉托吡酯均科手术。

P3亦有反复接种，初始均科手术为氨己烯酸，之后分别去掉降回呋喃和托吡酯。托吡酯对两个患病患病症均有效率。P1和P3分别已服用托吡酯36同月和18同月，均无再继续用到哮喘颇高烧。

P1和P3展现出大致相同层面的受精延迟。P1虽然有关节韧适度提高，但也可在5岁龄时执意自为走；患病患病症具备社交能力、精神状态友善，但不能说话。P3在1岁龄用到重度精神群众运动受精更为严重，重度关节韧适度极差，展现为完全背后仰，不能保持坐姿或跪姿。2岁龄时曾为急适度新陈激素抑制自为气管切开术均科手术。

P1和P3的脑组织MRI均标示出结节患病灰质颇高反射率、幕上和蛛网膜下凸扩张、脑组织和脑组织干受精不全、以及脑组织菲薄。P1可见右侧蛛网膜发炎和2个栓塞南村；P3可见颞区和额区微小大脑组织萎缩（左图2）。远亲其它成员无哮喘、卒中会或遗传适度适度患病因史。

生化安全检查标示出P1和P3白蛋白的单式酪氨酸颇高水平急剧急剧下降（概率分布180.85 μMol/L），谷胱甘肽颇高水平提高，大肠羧酸吲哚消化道无提高；白蛋白和大肠乳酸颇高水平提高，维生素B12和胡萝卜素颇高水平、C3酯N-肉碱和红血球平均体积还维持在长时间常颇高水平。

鉴于早产儿白蛋白和大肠的单式酪氨酸颇高水平很颇高、谷胱甘肽沸点低，且无红血球增大和羧酸吲哚异常常，因由看来MTHFR缺失的或许适度更大，而非β-胱硫醚合成酵素缺失这一最常常见的颇高胱氨酸患病症患病因（该患病症谷胱甘肽颇高水平急剧急剧下降）。

MTHFR等位基因测序标示出P1和P3均有大致相同的两个杂合甲基化：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述甲基化分别设于第4号和第6号均显子（左图1）。在重型式MTHFR缺失患病患病症中会均才有上述甲基化纯合子的美联社。

P1和P3的母侄（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合甲基化的乙肝；两早产儿的父侄（已知彼此无侄缘关系）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合甲基化的乙肝。

此均，P1和P3均因母系遗传，已是常常见模板亚基c.667C＞T（p.A222V）的杂必杀技，该模板亚基是血管适度患病因的或许适度或许。P2总体据悉MTHFR缺失，因其患上哮喘适度帕金森氏患病症，且有谷胱甘肽颇高水平提高和的单式酪氨酸大肠患病症。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和祖父女儿进自为等位基因分析（左图1），找到除均祖父均均为该患病症的乙肝。

通过生化安全检查进自为治疗后，P1和P3即开始应用领域亚胡萝卜素（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）均科手术。6同月后可见白蛋白的单式酪氨酸颇高水平轻度急剧下降，18同月后急剧下降至弧颇高水平。均科手术期间可见关节韧适度轻度优化。

左图2：（A）P1：右均边栓塞南村周围脑组织拉长、反射率提高（圆圈所指）；脑组织室（除此以均是右侧）扩张。（B）P1：右均边和扣带回栓塞南村（弯圆圈）周围脑组织拉长、反射率提高（灰圆圈），并延伸至右侧（红圆圈），或许致使局部包涵脑组织的原发适度轴索自体。（C）P3：大脑皮层和均边的脑组织容积减小（圆圈东南侧），可见与脂质形成延迟无关的结节患病灰质反射率增颇高。（D）P1：脑组织桥（圆圈东南侧）和脑组织两栖类兵士方微细的受精不全；脑组织脑组织拉长可借见（弯圆圈东南侧）。（E）P3：脑组织桥部因受精不良致使的背脚上缩减（圆圈东南侧）；脑组织拉长可借见；窦汇周围硬脑组织膜凸出血可见（弯圆圈东南侧）；注意含游离血液造成的邻近硬脑组织膜强化信号。

讨论：

MTHFR缺失是最常常见的胡萝卜素激素无关先天适度变异。除激素无关的变化均，本患病症还与范围很广的一系列临床患病腹泻无关：精神群众运动受精更为严重、哮喘、进自为适度大脑组织退自为适度患原发适度、脊髓患病、精神适度患病因、脑组织血管暴力事件（颇高龄患病患病症）等。

生化安全检查找到白蛋白的单式酪氨酸急剧急剧下降、谷胱甘肽提高、无巨红血球贫血和羧酸吲哚大肠患病症。均科手术借此在于提高血的单式酪氨酸颇高水平；均科手术药品包含静脉注射甜菜碱、谷胱甘肽、胡萝卜素、维生素B12和5-羧酸四氢胡萝卜素等侄和的单式酪氨酸羧酸化步骤的药品，可提高谷胱甘肽颇高水平。

在P1和P3中会，常常用亚胡萝卜素和甜菜碱均科手术虽然在临床治疗具体后马上开始，但是只有轻微效果。对均科手术自由基较差的或许或许是均科手术开始时间较迟，且患病患病症有2个总体有害的甲基化（并有p.A222V模板亚基），致使MTHFR催化反应活适度提高。另均有美联社在2个重度MTHFR缺失案例中会常常用甜菜碱和胡萝卜素均科手术无效。

在MTHFR缺失患病患病症中会用到的哮喘适度帕金森氏患病症已被归因于的单式酪氨酸介导的激素患病，可拮抗GABA受体，并在中会枢系统激活GABA无关（有毒）持续适度步骤。先前非常少一例多药耐药适度哮喘案例被美联社。

本案例中会，对P1和P3应用领域托吡酯可有效率地控制哮喘颇高烧，或许是由于托吡酯能中会和颇高的单式酪氨酸血患病症致使的多种大脑组织系统有毒效应。虽然针对MTHFR缺失患病患病症遭遇男婴颇高血压患病症的靶向疗法已建立，但是根据本例中会2名患病患病症的经验，因由仍建议常常用托吡酯均科手术。

MTHFR缺失患病患病症无除此以均是在选择适度脑组织部CT展现，可有结节患病大脑组织萎缩、脑组织和脑组织干受精不良和脱脂质相反。本例中会3名患病患病症均有十分相似的展现（虽然层面不一）。脑组织体积减小和受精不良在P2和P3中会非常常微小（左图2）。此均，P1还有2个栓塞适度患病南村，分别设于右均边和额叶，示意未激活的MTHFR等位基因甲基化在致使血栓适度暴力事件中会的重要适度。

虽然本例中会3名患病患病症都有著大致相同的MTHFR等位基因甲基化，十分相似的等位基因背景，但是其本患病的严重层面变异很大。P2和P3都有著非常常重的表观式。哮喘适度帕金森氏患病症遭遇较早或许与较差的生存率无关。环境或许如依赖膳食补充品、接种、在步骤常常用笑气、以及仍然应用领域抗痫药品或许连带患病情。

近期确凿证据标示出的单式酪氨酸硫酮类在体内有大脑组织有毒，该生物体是一种选择适度的单式酪氨酸来源的激素产物。博来霉素水解酵素和对氢磷酵素1与的单式酪氨酸硫酮类葡萄糖无关，或许强化其大脑组织有毒。大致相同的的单式酪氨酸来源大脑组织有毒生物体，其葡萄糖或许致使患病患病症用到大致相同层面的大脑组织系统展现。尽管如此，上位等位基因的区别或许也与大致相同表观式无关。

重度MTHFR缺失的大脑组织有毒或许是多或许致使的，取决于一些并存的变量，如可提高的单式酪氨酸颇高水平的环境或许、在再继续羧酸化通路大致相同环节遭遇的催化反应活适度急剧下降、的单式酪氨酸产物的区别适度葡萄糖、固有的大脑组织元持续适度、以及中会枢大脑组织系统大致相同的成年依赖适度损伤等。

因此，颇高的单式酪氨酸血患病症提高中会枢大脑组织系统对其他损伤或许的依赖适度，或许是男婴颇高血压患病症的诱发或许而非主要或许。在男婴颇高血压患病症中会，MTHFR缺失是一个重要的检验治疗。对本患病症的快速治疗和选择适度干预政策或许对患病患病症生存率有非常常好的作用。

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撰稿： neuro212